Condensati biomolecolari nella SLA familiare e sporadica

 

 

GIOVANNI ROSSI

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 10 giugno 2023.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

La crescente attenzione ai condensati biomolecolari, di cui ci siamo occupati di recente[1], e ai loro ruoli nella fisiologia e nella patologia ha favorito l’interesse della comunità neuroscientifica internazionale per i granuli da stress (detti anche “granuli di stress”) in patologie neurodegenerative quali la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). In particolare, è stato rilevato che numerose mutazioni associate alla SLA si verificano in geni implicati nell’assemblaggio dei granuli da stress; ed è stato osservato che inclusioni patologiche rilevate in neuroni di pazienti affetti da SLA contengono proteine dei granuli da stress, incluse le proteine associate alla SLA TDP-43 e FUS. Proteine costituenti i granuli da stress sono state trovate anche in molti altri condensati biomolecolari con separazione di fase, in condizioni fisiologiche che non sono state ancora analiticamente approfondite nel contesto della SLA.

Hana Fakim e Christine Vande Velde hanno condotto una rassegna di tutti i maggiori studi su questo argomento, andando oltre i granuli da stress e descrivendo i ruoli di TDP-43 e FUS in condensati fisiologici presenti nel nucleo e nei neuriti, così come nel nucleolo, nei corpi di Cajal, nei paraspeckles (compartimento nello spazio inter-cromatinico del nucleo) e nei granuli di trasporto dell’RNA neuronico.

(Fakim H. et al., The implications of physiological biomolecular condensates in amyotrophic lateral sclerosis. Seminars in Cell & Developmental Biology – Epub ahead of print doi: 10.1016/j.semcdb.2023.05.006, 2023).

La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurosciences, University of Montreal and CHUM Research Center, Montreal, Quebec (Canada).

Ricordando che fin dal 2010 si conoscono meccanismi comuni a forme sporadiche e familiari[2], qui di seguito si riporta una sintesi introduttiva alla SLA, tratta da un nostro articolo precedente:

“La sclerosi laterale amiotrofica (SLA o ALS nell’acronimo inglese), descritta per la prima volta dal neurologo francese Jean-Martin Charcot nel 1869, è la forma più comune di malattia del motoneurone dell’età adulta, che evolve rapidamente in pochi anni dall’insorgenza di sintomi quali debolezza ingravescente degli arti, atrofia muscolare e spasticità. L’atrofia e la paralisi muscolare sono la conseguenza della degenerazione dei motoneuroni del midollo spinale e del tronco encefalico, la cui distruzione priva di tono, trofismo e riflessi i muscoli, compromettendo progressivamente le abilità motorie degli arti, la fonoarticolazione e la respirazione. La spasticità, che complica ed aggrava il quadro, è conseguenza della perdita dei neuroni motori della corteccia cerebrale. Infatti, il processo patologico interessa sia i motoneuroni superiori, sia quelli inferiori del sistema nervoso centrale, evolvendo attraverso una serie di stadi che influenzano la dimensione, la forma, il contenuto, il metabolismo e la fisiologia di queste cellule. Non si conoscono ancora le cause della SLA sporadica, che riguarda il 90-95% delle persone colpite, mentre per i casi familiari (5-10%) già in passato sono stati descritti specifici mutanti per almeno quattro forme ereditarie: ALS1, associata a SOD1 (Bruijn et al., 2004; Bruijn et al., 1998; Bowling et al., 1995; Borchelt et al., 1994; Rosen et al., 1993), ALS2 alla alsina (Yamanaka et al., 2003; Hadano et al., 2001; Yang et al., 2001), ALS4 alla senataxina (Chen et al., 2004; Moreira et al., 2004), e un’ultima forma è stata messa in relazione con una mutazione nel gene per una subunità della dinactina (Valee et al., 2004; Puls et al., 2003). Nonostante la bassa incidenza delle forme familiari, lo studio su modelli sperimentali di SLA ereditaria si sta rivelando molto importante per la comprensione della patologia anche delle forme sporadiche.

Si stima che all’incirca il 15-20% dei pazienti con forme ereditarie di tipo autosomico dominante, ossia circa il 2% di tutti i casi di SLA, presenta mutazioni nel gene situato sul cromosoma 21 che codifica l’enzima citosolico rame/zinco superossido dismutasi 1 o Cu/Zn SOD1 o semplicemente SOD1, un polipeptide di 153 aminoacidi che, come omodimero, catalizza la conversione di O2- in O2 e H2O2. La malattia con questa eziologia è denominata sclerosi laterale amiotrofica 1. Sono state descritte più di 100 mutazioni di SOD1 in grado di causare forme autosomico-dominanti; l’unica eccezione nota è l’omozigosi D90A SOD1, che è ereditata come recessiva. Varie mutazioni, sparse lungo la struttura molecolare e non concentrate in prossimità del sito attivo o dell’interfaccia del dimero, conferiscono a questa metalloproteasi una o più funzioni tossiche che compromettono l’integrità dei neuroni motori causando lo sviluppo della degenerazione all’origine di forme familiari della SLA1”[3].

Il procedere degli studi ha rivelato altre importanti associazioni per le forme familiari[4]: VAPB, che è un ligando per i recettori Eph, è stato associato a SLA e ad atrofia muscolare spinale (AMS) ad insorgenza tardiva, in varie famiglie brasiliane; mutazioni nel gene OPTN (optineurina) sono state scoperte inizialmente in otto pazienti di SLA giapponesi; mutazioni nel gene della VCP (valosin-containing protein) si ritiene possano essere responsabili dell’1-2% dei casi di SLA familiare[5]; infine, l’associazione con due geni implicati nel metabolismo dell’RNA, ossia TDP-43 e FUS.

Cinque anni fa così si concludeva la recensione della scoperta di un meccanismo TDP-43 mediato comune a SLA e demenza FT: “La patologia del poro nucleare è stata riscontrata nel tessuto cerebrale sia di persone affette dalla forma sporadica di SLA sia di pazienti affetti da patologia causata da mutazioni genetiche in TARDBP e C9orf72[6]. I dati emersi da questo studio, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura integrale del testo del lavoro originale, mostrano difetti di trasporto nucleo-citoplasmatico TDP-43-mediati, quale meccanismo patologico comune alla SLA e alla demenza FT”[7].

Ritorniamo alla rassegna degli studi sul ruolo dei condensati biomolecolari nella sclerosi laterale amiotrofica.

Hana Fakim e Christine Vande Velde nella loro rassegna, oltre a fornire un quadro esaustivo di quanto è stato finora trovato e definito in questo campo di studi, discutono le conseguenze delle mutazioni associate alla SLA in TDP-43 e FUS sulla capacità di separazione di fase in questi condensati biomolecolari indipendenti dallo stress, e sulla possibilità di espletare le loro rispettive funzioni.

L’aspetto più importante rilevato dalle due autrici della rassegna è che i condensati biomolecolari sequestrano numerose proteine sovrapposte e componenti dell’RNA, e che la loro deregolazione sembra contribuire agli effetti pleiotropici osservati nella SLA familiare e sporadica sul metabolismo dell’RNA.

 

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Giovanni Rossi

BM&L-10 giugno 2023

www.brainmindlife.org

 

 

 

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[1] Note e Notizie 20-05-23 Una scoperta fisicochimica eccezionale.

[2] Uno studio del 2010 ha identificato un meccanismo SOD1-dipendente che sembra essere comune alle forme sporadiche e familiari (v. Note e Notizie 30-10-10 Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) SOD1 normale e mutante condividono conformazione aberrante e via patogenetica).

[3] Note e Notizie 31-03-12 Nella sclerosi laterale amiotrofica un anticorpo riconosce forme tossiche di SOD1.

[4] Anche fattori angiogenici sono stati associati alla SLA: mutazioni nell’angiogenina (ANG), ad esempio, sono state associate a casi sporadici e familiari della malattia del motoneurone.

[5] Wong P. C., et al. Motor Neuron Diseases in Basic Neurochemistry (Brady, Siegel, Albers, Price, editors-in-chief), Ch. 45, pp. 801-814 (cit. p. 806), AP Elsevier 2012.

[6] Vedi in Note e Notizie 08-10-11 Il difetto genetico responsabile di SLA e DFT identificato sul cromosoma 9p21.

[7] Note e Notizie 20-01-18 Scoperto un meccanismo legato a TDP-43 per la SLA e la demenza FT.